1 变应性鼻炎概述

 变应性鼻炎( allergic rhinitis，AＲ) 是一种极为常见的鼻黏膜非感染性炎症。全球范围内 AＲ 的平均患病率高达 20% 左右。AＲ 是变应原诱发的由特异性免疫球蛋白 E( immunoglobulin  E，IgE) 介导的、多种炎性细胞参与的鼻黏膜慢性炎症性疾病。引起 AＲ 的变应原包括尘螨、霉菌等常年性变应原或花粉等季节性变应原［1］。AＲ 的治疗包括环境控制、药物治疗和免疫治疗等手段，其中药物治疗能够快速、有效、安全地控制 AＲ 的鼻痒、喷嚏、流涕等鼻部症状，是目前治疗 AＲ 的主要手段。临床上常用治疗 AＲ 的药物包括鼻用糖皮质激素、H1  抗组胺药、抗白三烯药物等［2］。其中，口服 H1 抗组胺药对 AＲ 的治疗具有重要的地位，是目前治疗 AＲ 的一线用药。

中国鼻病研究协作组召集国内青年鼻科专家，以之前制订的《口服 H1 抗组胺药物治疗变应性鼻炎2018 广州共识》为基础［3］，总结和提炼其精要并加以补充形成本次修订版，旨在进一步明确口服抗组胺药治疗 AＲ 的临床地位和注意事项，指导医师进行合理用药。

2 H1 抗组胺药的作用原理

 组胺是广泛存在于人体组织中的一种具有促炎作 用的神经递质。组胺在体内由组氨酸脱羧基而生成， 通过 H1、H2、H3 和 H4 4 种类型的受体参与免疫调节和炎性反应［4］。在 AＲ 等变应性疾病的发病过程中， 组胺主要通过 H1 受体发挥致炎效应。组胺可直接刺激鼻黏膜神经末梢，引起鼻痒和喷嚏等鼻部症状; 增加鼻黏膜血管通透性引起黏膜肿胀和黏液渗出，刺激鼻  黏膜合成炎性细胞因子和黏附分子，增加嗜酸性粒细 胞的聚集和介质释放等; 组胺也可以刺激神经末梢间接增加鼻黏膜腺体分泌，这些因素都可以导致鼻塞和 流涕等鼻部症状。因此，组胺是引起 AＲ 临床症状的核心炎性介质［5］。

H1 抗组胺药是临床最为常用的抗过敏药物之一。H1 抗组胺药是通过与组胺之间竞争性结合组胺 H1 受体，或通过反激动剂样作用使组胺 H1 受体处于非活化状态，从而发挥拮抗组胺的作用。此外，许多第 2 代 H1 抗组胺药尤其是第 2 代新型 H1 抗组胺药还具有不同途径和不同程度的抗炎作用( 包括 H1 受体依赖性和非依赖性 2 种途径) 。前者即 H1 抗组胺药通

过与 H1 受体结合后，通过胞内系列 G 蛋白偶联反应抑制核因子 κB( NF-κB) 活性，减少细胞内炎症因子的产生; 后者则是通过药物抑制跨膜 Ca2 + 外流和环磷腺苷酸( cAMP) 产生，稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜， 从而减少细胞内炎症介质的释放［6-7］。此外，一些第 2 代新型 H1 抗组胺药还具有相对独特的药物和药理特征，如枸地氯雷他定，通过在地氯雷他定母环羟基位上  偶联枸橼酸盐，可大大增加药物在肠道内的稳定性和 水溶性，并使活性药物成分地氯雷他定得以更好地转 运吸收; 而富马酸卢帕他定通过吡啶环取代地氯雷他定氨基上的氢，并偶联富马酸盐，在增加药物稳定性和  水溶性的同时，还具有抑制血小板活化因子的独特功 能，从而在 AＲ 等变应性疾病的治疗过程中产生更好的治疗效果［8］。

1 H1 抗组胺药的药理特点

 按照结构和功能特点，H1 抗组胺药可分为第 1 代和第2 代。第1 代H1 抗组胺药是亲脂性药物，包括烷基胺类［溴苯那敏、氯苯那敏(  扑尔敏) 、右氯苯那敏等］、乙醇胺类( 氯马斯汀、茶苯海明、盐酸苯海拉明、多西拉敏等) 、哌啶类( 酮替芬、赛庚啶等) 。第 1 代H1  抗组胺药分子结构具有很好的亲脂性，可以透过血-脑屏障与大脑中的 H1  受体结合; 同时这些药物不是血-脑屏障内皮细胞 P 糖蛋白(  发挥清除泵的作用) 的底物，因而能够在中枢神经系统长时间存留导致镇 静等副作用［9］。另外，第 1  代抗组胺药还可与胆碱能受体、5-羟色胺受体和 α-肾上腺素受体非特异性结合， 引起口干、眼干、尿潴留、便秘及心动过速等不良反应。

第 2 代 H1 抗组胺药可以被血—脑屏障内皮细胞的 P 糖蛋白清除，因而其中枢镇静作用较第 1 代 H1 抗组胺药显著减轻，且一般无抗胆碱能的副作用。其 代表性药物有西替利嗪( 哌嗪类) 和氯雷他定、氮卓斯汀、依巴斯汀、奥洛他定以及卢帕他定( 哌啶类) 等。多数第 2 代抗组胺药需经肝脏代谢成活性成分而发挥药理作用。参与药物肝脏代谢的酶主要是细胞色素P450( cytochrome P450，CYP) 同工酶 CYP3A4。因此， 当患者同时使用某些需要经肝脏 CYP 代谢的药物，例如大环内酯类抗生素、抗真菌药物和 Ca2 + 拮抗剂时， 会升高 H1 抗组胺药的血药浓度而增加其潜在的副作用。

第 2 代新型 H1 抗组胺药为第 2 代 H1 抗组胺药的衍生物或代谢产物，其代表性药物为左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那丁等。这类 H1 抗组胺药一般不是 CYP 酶的底物，因此与红霉素和酮康147唑等 CYP 抑制剂同时使用时，不会导致其血药浓度增高［10］。第 2 代新型 H1 抗组胺药如枸地氯雷他定和富马酸卢帕他定除了具有较强的抗组胺作用外，还可能通过抑制转录因子 NF-κB 下调白细胞介素-1β 等很多促炎因子的表达而发挥抗炎作用，因此对鼻塞症状也有一定程度的缓解作用，是较西替利嗪、氯雷他定等更安全、更有效的 H1 抗组胺药［11］。

2 H1 抗组胺药在 AＲ 治疗中的临床应用口服 H1 抗组胺药作为治疗 AＲ 的重要药物，在临床应用有近 80 年的历史，并且获得了大量高级别的循证医学证据。口服 H1 抗组胺药可以快速缓解 AＲ 患者的鼻痒、喷嚏、流涕等鼻部症状，并对眼部症状也有一定的治疗作用。

口服 H1 抗组胺药的不良反应包括中枢抑制效应、抗胆碱能效应等，部分 H1 抗组胺药还可导致体重增加、心脏毒性、血管性水肿、头昏、体位性低血压等。第 1 代口服 H1 抗组胺药较易通过血—脑屏障，与中枢神经系统内的 H1 受体结合后，对中枢神经系统产生抑制作用，表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁 不安、紧张、失眠等。而第 2 代 H1 抗组胺药分子一般较大并通常伴有长链，脂溶性低，不易透过血—脑屏 障，且 H1 受体选择性高，产生镇静、困倦和口干等副作用的可能性较小。

在口服 H1 抗组胺药治疗 AＲ 上，本共识与国内外各种指南保持观点一致［12-13］，推荐口服第 2 代 H1 抗组胺药作为治疗所有 AＲ 患者的一线用药，并强调临床上可根据患者症状特征和临床反应单独使用或与其他类型的抗过敏药物( 如鼻用糖皮质激素、口服抗白三烯药等) 联合使用，也可以在 AＲ 发病季节到来之前单独预防性应用。在治疗各种类型 AＲ 的过程中，在有条件使用第 2 代 H1 抗组胺药的情况下，出于安全和临床疗效考虑，本共识不推荐使用第 1 代 H1 抗组胺药; 而在有条件使用第 2 代新型 H1 抗组胺药的情况下，出于临床疗效的考虑，本共识更推荐使用第 2 代新型 H1 抗组胺药。同样，在季节性 AＲ 的预防性治疗时，出于临床疗效的考虑，本共识更推荐使用第 2 代新型 H1 抗组胺药。

3 口服 H1 抗组胺药在特殊人群中的应用

 儿童因其生长发育的特点，药物代谢有别于成人。首先，儿童的神经系统正在发育过程中，而组胺和组胺 H1 受体对儿童正常的觉醒功能和认知功能特别重要; 其次，儿童肝脏对于药物的解毒能力差，血—脑屏障发

育未成熟且通透性高，肾功能不完善导致药物排泄慢。第 1 代口服 H1 抗组胺药由于存在明显的中枢抑制和抗胆碱能作用，以及对认知功能的潜在影响，本共识不  建议将其用于儿童患者。而第 2 代 H1 抗组胺药具有良好的安全性，对血—脑屏障的穿透性低，减少了对中  枢神经系统的抑制作用，因此镇静和嗜睡等中枢不良 反应较少见，尤其是第2 代新型H1 抗组胺药较第2 代H1 抗组胺药具有口服吸收更快、起效更快、作用更持久、代谢率更低、不良反应更少等优势，因此对于儿童AＲ 患者，特别是较低龄儿童，推荐使用第 2 代 H1 抗组胺药尤其是第 2 代新型 H1 抗组胺药［14-15］。

口服 H1 抗组胺药可常规用于老年 AＲ 患者。但是，对老年 AＲ 患者建议慎用第 1 代 H1 抗组胺药。相比之下，第 2 代 H1 抗组胺药具有更好的受体选择性， 且不易穿透血—脑屏障。因此，在老年 AＲ 患者，本共识更推荐使用第2 代口服H1 抗组胺药，尤其是第2 代新型口服 H1 抗组胺药。由于大部分第 2 代口服 H1 抗组胺药是经肝内 CYP 酶代谢且由肾脏排泄。故对于肝功能或肾功能不全的老年 AＲ 患者，口服 H1 抗组胺药应酌情减量。

孕期、哺乳期、备孕期女性 AＲ 患者应权衡风险与收益( 利与弊) 来决定是否应用 H1 抗组胺药。妊娠期如有明确的用药指征和适应证，可以在权衡得失的情况下酌情使用，既不能滥用，也不能有病不用［16］;  本共识建议孕早期( 前 3 个月) 慎用 H1 抗组胺药，孕中后期可酌情应用 B 级抗组胺药如氯雷他定、西替利嗪及第 1 代 H1 抗组胺药( 如氯苯那敏、苯海拉明等) 。哺乳期不推荐服用任何 H1 抗组胺药。备孕期男性和女性 AＲ 患者可根据药物半衰期来推算药物洗脱期。超过药物的半衰期越长，药物的影响就会越小。

1 结语

 口服 H1 抗组胺药可以快速缓解 AＲ 患者的鼻痒、喷嚏、流涕等鼻部症状，并对眼部症状也有一定的治疗  作用。

推荐口服第 2 代 H1 抗组胺药作为治疗所有 AＲ 患者的一线用药，并强调临床上可根据患者的症状特 征和临床反应单独使用或与其他类型的抗过敏药物   ( 如鼻用糖皮质激素、口服抗白三烯药等) 联合使用。也可以在 AＲ 发病季节到来之前单独预防性应用。

在治疗各种类型 AＲ 的过程中，在有条件使用第 2 代 H1 抗组胺药的情况下，出于安全和临床疗效考虑， 不推荐使用第 1 代 H1 抗组胺药; 而在有条件使用第 2 代新型 H1 抗组胺药的情况下，出于临床疗效考虑，更

推荐使用第 2 代新型 H1 抗组胺药。同样，在季节性AＲ 的预防性治疗时，出于临床疗效的考虑，本共识更推荐使用第 2 代新型 H1 抗组胺药。

参 考 文 献

［1 ］   李华斌．  变应性鼻炎的发病机制及诊治进展［J］．  中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2014，49( 4) : 347-352．

［2 ］ 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组． 变应性鼻炎诊断和治疗指南( 2015 年，天津)  ［J］．   中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2016，51 ( 1) : 6-24．

［3 ］ 李华斌，王向东，王洪田，等． 口服 H1 抗组胺药治疗变应性鼻炎

2018 广州共识［J］． 中国眼耳鼻喉科杂志，2018，18( 3) : 149-156．

［4 ］   O'MAHONY L，AKDIS M，AKIDIS C A．  Ｒegulation of the immune response and inflammation by histamine and histamine receptors［J］．  J Allergy Clin Immunol，2011，128( 6) : 1153-1162．

［5 ］   SIMONS  F  E，SIMONS  K  J．   Histamine  and  H1-antihistamines: celebrating a century of progress［J］．  J Allergy Clin Immunol，2011， 128( 6) : 1139-1150．

［6 ］   SIMONS  F  E，SIMONS  K  J．   The  pharmacology  and  use  of  H1- receptor-antagonist drugs［J］． N Engl J Med，1994，330( 23) : 1663- 1670．

［7 ］   LEUＲS    Ｒ，  CHUＲCH    M     K，  TAGKIALATELA     M． H1-

antihistamines: inverse agonism， antiinflammatory actions and cardiac effects［J］．  Clin Exp Allergy，2002，32( 4) : 489-498．

［8 ］   SIMONS F E，SIMONS  K  J．   H1  antihistamines:   current  status  and future  directions ［J］．    World   Allergy   Organ   J， 2008， 1  (  9 ) : 145-155．

［9 ］   CHUＲCH M K，MAUＲEＲ  M，SIMONS  F  E，et  al．   Ｒisk  of  first- generation   H1-antihistamines:    a   GA2LEN   position   paper ［J］． Allergy，2010，65( 4) : 459-466．

［10］   DEL  CUVILLO  A，MULLOL  J，BAＲTＲA  J，et  al．   Comparative pharmacology of the  H1  antihistamines［J］．   J  Investig  Allergol  Clin Immunol，2006，16  ( Suppl 1) : 3-12．

［11］   SIMONS  F  E，PＲENNEＲ  B  M，FINN  A  Jr．   Efficacy  and  safety  of desloratadine  in  the  treatment  of  perennial  allergic  rhinitis［J］．   J Allergy Clin Immunol，2003，111( 3) : 617-622．

［12］   BＲOZEK  J  L，BOUSQUET  J，BAENA  CAGNANI  C  E，et  al．

Allergic rhinitis and its impact on asthma( AＲIA) guidelines: 2010 revision［J］． J Allergy Clin Immunol，2010，126( 3) : 466-476．

［13］   OKUBO K，KUＲONO Y，ICHIMUＲA K，et al． Japanese guidelines for allergic rhinitis 2017［J］．  Allergol Int，2017，66( 2) :  205-219．

［14］   SIMONS   FE．    H1-antihistamines   in   children ［J］．    Clin   Allergy Immunol，2002，17: 437-464．

［15］   TEN EICK   A    P，  BLUMEＲ    J    L，  ＲEED    M    D．     Safety    of antihistamines in children［J］．  Drug Saf，2001，24( 2) :  119-147．

［16］   KELE N．  Treatment of allergic rhinitis during  pregnancy［J］．   Am  J Ｒhinol，2004，18( 1) : 23-28．

( 收稿日期    2020-01-03)

( 本文编辑 杨美琴)